近日，香港中文大学（深圳）医学院、瓦谢尔计算生物研究院成贵娟教授、周瑜博士与马克斯·普朗克煤炭研究所Benjamin List教授课题组合作在Nature正刊发表题为：

“Organocatalytic Stereoselective Cyanosilylation of Small Ketones”的文章。成贵娟教授和Benjamin List教授为本文通讯作者。

期刊介绍

Nature期刊是世界领先的跨学科学术期刊。首刊于1869年，每周刊登不同学科领域内最具开创性、最前沿、最重要的学术论文，是当前科研领域的风向标。2020年，Nature期刊影响因子为49.96。

研究成果简介

手性（chirality）一词来源于希腊语“手”（kheir），用于描述物质和其镜像体的不可重叠性，一对镜像对称的手性分子称为对映异构体。手性是分子非常重要的性质，目前临床药物超过60%都是手性药物（图1）。手性药物的不同对映异构体在活性、代谢过程及毒性等方面往往存在着显著的差异，甚至截然相反。一个悲剧性的例子是沙利度胺，这个用于抑制晨吐等妊娠反应的手性药物造成世界范围内1.2万多名患有短肢畸形的“海豹婴儿”。研究表明其右旋异构体具有镇静作用，而左旋异构体则是导致婴儿先天畸形的罪魁祸首。因此，如何高效获得单一手性异构体一直是合成化学研究的前沿与热点。

不对称催化是获得单一手性分子的重要方法。不对称催化的关键在于手性催化剂如何精准识别底物、区分其前手性中心（或前手性面）所连接的基团。自然界通过酶特异性识别底物控制立体选择性，酶具有一般化学催化剂无法比拟的选择性控制能力。前手性中心或前手性面含有两个性质相似基团的分子是不对称催化的难点，尤其是对于2-丁酮等小分子，即使是酶也很难区分其甲基和乙基基团获得理想的立体选择性。最近，来自香港中文大学（深圳）医学院成贵娟教授团队和马克斯·普朗克煤炭研究所Benjamin List教授团队的一项国际合作报道了利用手性二磷酸亚胺(IDPi)催化剂实现了2-丁酮的高对映选择性氰基硅烷化，ee高达96%，超过目前报道的工程酶催化的对映选择性；该方法适用于多类底物，可用于合成COX-2抑制剂等药物骨架。

IDPi优异的选择性有力地证明了有机催化剂经过设计有优于其他各种类型化学催化剂的前景，理解其反应机理与手性控制机制将为设计可媲美酶的新型催化剂奠定基础。然而由于IDPi催化剂分子骨架大、原子数目众多（> 200原子）导致巨大的构象空间，为理论研究带来极大挑战。成贵娟教授团队结合分子力学（MM）和密度泛函理论（DFT）的优势建立了构象采样和过滤方法，系统搜索构象空间并快速从中找到低能量构象。利用该方法，揭示了详细的反应机理、对映选择性来源和催化剂与底物的分子识别机制。

与普遍认为反应中活性中间体是氢氰酸的观点不同，成贵娟教授团队提出了异氢氰酸作为活性反应中间体的新反应机理。计算发现在IDPi催化剂作用下，异氢氰酸的生成比氢氰酸更容易，并且其反应活性更高，可以容易地进攻硅基活化的酮底物生成目标产物；此外，计算表明酮底物可以生成烯醇硅醚中间体，该中间体为反应的动力学产物，可以转化为热力学更稳定的氰基硅烷化产物（图2a）。对催化剂的结构分析显示，IDPi 2形成了包埋率高达73.4%的紧密结构，其中心骨架和取代基组成狭窄的反应口袋。该口袋具有不对称的结构和位阻特点，其手性环境可以精确区分生成两种对映异构体产物的过渡态结构（图2b,c）。

成贵娟教授团队通过系统分析不同IDPi催化剂的结构、包埋体积百分比和空间位阻（图3），发现改变IDPi催化剂的取代基可以调控催化剂反应口袋的形状、尺寸、包埋体积和位阻分布，从而形成不同的手性口袋来特异性识别脂肪酮和芳香酮等不同类型的底物，这些信息为发展不对称催化剂奠定了基础。

该研究的实验部分由Benjamin List教授团队完成，理论计算部分由成贵娟教授团队完成。理论计算部分工作得到了瓦谢尔计算生物研究院和医学院的大力支持。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04531-5

成贵娟，香港中文大学（深圳）医学院助理教授、博士生导师、校长青年学者，兼任瓦谢尔计算生物研究院独立课题组负责人。华中科技大学本科，北京大学博士，德国马克斯·普朗克煤炭研究所博士后，于2018年7月加入香港中文大学（深圳）。研究兴趣主要包括疾病相关和生物合成相关的酶促反应机理研究、基于机理的药物设计和生物合成体系开发、有机反应机理研究等。迄今已发表35篇高质量SCI论文，包括以第一或通讯作者（含共同）在Nature、Chem、JACS、Angew等国际一流期刊报道的一系列科研成果，总引用超过1400次，多篇论文入选ESI高被引论文和期刊封面；并受邀担任Nature Catalysis, Nature Communication等著名期刊审稿人。出版英文专著一部，获Springer优秀论文奖。主持国家自然科学基金青年和面上项目，深圳市优秀青年人才项目等课题。

因课题组发展需要，诚聘博士后/研究助理等科研人员若干名

（详见链接：https://www.x-mol.com/groups/cheng_guijuan/positions）。同时欢迎对本课题组研究方向感兴趣的本科生和硕士生攻读本组研究生。

瓦谢尔计算生物研究院简介

香港中文大学（深圳）瓦谢尔计算生物研究院成立于2017年4月。为美国南加州大学2013年诺贝尔化学奖得主阿里耶·瓦谢尔以及深圳市政府、香港中文大学（深圳）合作成立。研究院发展目标以生物理论计算为核心基础，瞄准深圳市与国人重要的健康问题，积极与医疗机构实现产学研合作，期望助力深圳市生物医药科技产业发展，并最终成为世界级理论生物计算中心。

瓦谢尔教授目前担任研究院主任，负责指导研究院制定研究方向、研究院人才团队分为多尺度生物分子模拟以及大数据驱动的生物信息研究两个方向。成贵娟教授团队此次工作是研究院分子模拟方向中关于功能分子化学机理研究的重要科研成果，从理论计算上提出了新的反应机理，并且揭示了调控催化剂手性口袋进行底物识别的机制。

文章来源：成贵娟教授课题组